美国烟草产品上市前申请（PMTA）科普
烟草产品上市前申请（Premarket tobacco application，PMTA）是指根据美国联邦食品药物化妆品法案（FederalFood, Drug, and Cosmetic Act，FD&C Act）第 910(a)(2)条，在 2007 年 2 月 15 日之后的新烟草产品（New TobaccoProduct）欲在美国合法销售，必须向美国食品和药物管理局（US Food and Drug Administration, US FDA2）提交申请，经过审查并获得批准。
注：
1. PMTA 是新烟草产品上市申请的三条途径之一，另外两条分别是 SE（Substantial Equivalence，证明实质等效性）和 EX REQ（RequestExemption from Demonstrating Substantial Equivalence, 请求豁免证明实质等效性）。
迄今为止，所有批准上市的 ENDS（ElectronicNicotine Delivery System，电子尼古丁传送系统，也叫 Vapes）均是 PMTA 途径。
2. 根据美国联邦《家庭吸烟预防与烟草控制法》（the Family Smoking Prevention and Tobacco Control Act），其授予美国食品及药物管理局 FDA 管理烟草产品的权力，使 FDA 得以同意或拒绝风险改良烟草产品申请案，并通过最终裁定规则(final deeming rule) (81FR 28973)将其烟草产品管理权限扩展到除了被视为烟草产品附件（accessories of deemed tobacco products）外的所有产品（也包括电子烟 ENDS）。该规则还授权 FDA 对销售和分销具有未经证实的改良风险烟草产品（MRTP）自由裁量权（discretion）。
为了做出决定并授权上市，FDA 除其他事项外主要考虑以下 4 点（根据第 910（c）（4）条）：
1)对整个人群的风险和益处，包括使用提议的新烟草产品的人以及非使用者；
2) 如果提议的新烟草产品上市，目前使用任一烟草产品的人是否会或多或少停止使用他们当下正在使用的这些产品；
3) 如果有新烟草产品上市，目前不使用任何烟草产品的人是否会或多或少开始使用烟草产品；
4) 用于制造、加工和包装新烟草产品的方法、设备和管控措施。
最终 PMTA 规则（the Final PMTA Rules）
2021 年，FDA 确定最终 PMTA 规则，即：烟草产品上市前申请和记录保存要求（Premarket Tobacco ProductApplications and Recordkeeping Requirements）。
1) 该规则对 PMTA 所需的内容（Content）、格式（Format）和审查（Review）格式进行了规范。
2) 为了让 FDA 完成对 PMTA 的实质性审查（substantial review），申请必须包括最终规则中提及的信息。
3) 该规则还要求制造商维护记录以证明其烟草产品是合法销售的。
4) 最终的 PMTA 规则还包括关于如何修改或撤回申请、美国食品药品监督管理局 FDA 如何与申请方沟通以及美国食品药品管理局的披露程序（disclosure procedures）的信息。
准备和提交 PMTA（Preparing and Submitting a PMTA）
2023 年 10 月，FDA 的烟草产品中心（Center for Tobacco Products，CTP）发布了第 6 版的《电子提交文件格式和规范》（Electronic Submission File Formats And Specifications）文档，对电子提交的相关要求做了详细说明，特别是对目录标题（Heading of Contents）和层次结构（Hierarchic）做了示范说明。
电子文档应包含 7 个模板：
1) 模块 1：行政信息（Module 1: Administrative）
2) 模块 2：概要（Module 2: Summary）
3) 模块 3：产品描述和制造（Module 3: Product Description and Manufacturing）
4) 模块 4：非临床（Module 4: Nonclinical）
5) 模块 5：临床——产品对个体健康的影响（Module 5: Clinical - Product Impact on Individual Health）
6) 模块 6：临床——产品对群体健康的影响 Module 6: Clinical – Product Impact on Population Health）7) 模块 7：环境影响（Module 7: Environmental Impact）
FDA 也准备了大量的信息和资源为申请者准备和提交 PMTA 提供支持，如：
1) 标准 PMTA 准备流程
2) 补充和再提交 PMTA 流程
3) 修订的准备流程
4) 提交 PMTAs 和修订的流程
5) 其他帮助准备和提交 PMTA 的资源
PMTA 审查流程（Review Procedure)
PMTA 审查流程大致可以分为 5 个阶段 6 个流程，如下：
第 0 阶段：提交前会议（Pre-submission Meetings）（流程一）
由申请方和 FDA（具体指烟草产品中心科学办公室的工作人员，Staff from CTP’s Office of Science）开展的的自愿性（Voluntary）正式会议，主要讨论计划提交的烟草产品的 PMTA。
FDA 对于会议内容有着严格的要求。会议之前应按 FDA 要求将各类资料准备齐全（官方有指导文件：
给行业或调查人员的指南（Guidance for Industry and Investigators））。会议形式包括电话会议、在 FDA 办公室开会、视频会议或书面回复。会议时长通常为 1 小时。
流程输出文件：
会议批准函（Meeting granted letter）
会议否决函（Meeting denial letter）
会议记录函（如果会议申请被批准且召开）（Meeting minutes letter (if meeting is granted and held)）
第 1 阶段：接受审查（Acceptance Review）（流程二）
通过初审以确保产品属于 CTP 的管辖范围，并根据 FD&C 法案的第 910 条：申请审查特定烟草制品（Application forReview of Certain Tobacco Products）和 21 CFR §1114.27 审核程序（a）部分：接受审查（Acceptance review in the Review procedure）来确认法案和程序的要求是否均已满足。
流程输出文件：
接受函（Acceptance letter）
拒收函（Refuse to accept (RTA) letter）
第 2 阶段：归档/备案审查（Filing Review）（流程三）
此阶段是为确认申请是否包含足够的信息、已达到了实质性审查（substantive review）的门槛（此阶段需要提供样品）。如果 21 CFR §1114.27 审核程序（b）部分：归档/备案审查（Filing Review in the Review procedure）中的任一情况出现，FDA 可能会拒绝归档/备案。
流程输出文件：
归档/备案函（Filing letter）
拒绝归档/备案函（Refuse to file (RTF) letter）
第 3 阶段：对申请的审查（Application Review）和行动/裁决（Action）
A． 申请审查（Application Review）（流程四）
FDA 将评估申请文档中的信息和数据，同时也会参考烟草产品科学咨询委员会（Tobacco Product Scientific Advisory Committee (TPSAC)）的意见。
流程输出文件：
不足信/缺陷函/整改函（Deficiency letter）：FDA 将就申请方提交信息出具补充要求以完成科学审查。并且此
函会写定申请方必须回应的期限。
环境信息请求函（Environmental information request letter）：如果提交的资料科学且完整，FDA 会在科学评估后发出上市许可令（marketing granted order）——但是，在此之前申请方需要提交有关环境影响的报告。
B． 行动/裁决（Action）（流程五）
FDA 会就所有信息和流程对产品最终走向做出裁决。
流程输出文件：
营销许可令函（Marketing granted order letter，MGO）
营销否决令函（Marketing denial order letter， MDO）
第 4 阶段：上市后要求（Postmarket Requirements）（流程六）
FDA 要求申请方建立和维护产品数据，并根据 FDA 的要求提交报告以确定或帮助确定 FDA 是否有理由撤回或暂时暂停上市许可令。21 CFR §1114.41 报告要求（Reporting requirements）中明确了被提交报告的具体要求，如：条理清晰，字迹清晰，用英文书写等。
如果文件由其他语言转译而来，源文件需和翻译文件一并提交，并且要提供声明：英文版的信息是完整和准确的。
一同提交的还包括翻译人员的资格证。
提交的报告分为两种：
定期报告（Periodic reports）
严重和意外不良经验报告（Serious and unexpected adverse experience reporting）
补充：
提交追踪编号（Submission Tracking Number，STN）是指 FDA 在收到申请方的资料，如 PMTA 或者增补性的 PMTA，并由系统初步审核后由系统分配的代码。主要用于识别有关烟草产品的先前提交的任何信息与申请方的匹配。这个过程发生在第 0 阶段前后（即可在会议前也可在会议后）。获得 STN 只是 PMTA 的开始。
有害或潜在有害成分（Harmful or Potentially Harmful Constituents，HPHCs）是指烟草制品或烟草烟雾或释放物中的任何化合物，这些物质：
（1）正在或可能被吸入、摄入或吸收到体内，包括作为气溶胶或任何其他释放物
（2）对烟草产品的使用者或非使用者造成或可能造成直接或间接伤害。
FDA 根据 FD&C 法案的要求，制定了烟草产品和烟草烟雾的 HPHCs 清单，截至目前共计 93 项。而针对 ENDS，为了帮助 FDA 评估潜在的健康风险和方便 FDA 评估新烟草产品是适合保护公众健康（Appropriate for theProtection of the Public Health，APPH）的，FDA 建议申请方至少提交电子烟液和气溶胶的 38 项测试数据（36种物质加上烟液的 pH 值以及总粒相物（Total Particulate Matter，TPM）——即烟气中颗粒物的含量。与环境监测质量指标 PM2.5 或 PM10 含量一样，TPM 是电子烟雾化物中衡量烟气的主要质量指标之一）。
PMTA认证的整个流程可能需要几个月甚至更长时间，具体耗时因人而异，根据产品的复杂性和提交的资料而定。FDA可能会要求申请人提供额外的信息或样品以进行测试和分析。
1、烟油成分分析 ；
2、HPHCs检测；
3、毒理试验 。